一、潔凈級別的標準
無菌藥品的生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可以分為4個級別:
A級:高風險操作區(qū),如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)
域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域,應當用單向流操作臺(罩)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流
系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風,風速為0.36-0.54m/s(指導值)。應當有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi),可使用較低的風速。
B級:指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。
C級和D級:指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。
二、潔凈級別的認證
潔凈區(qū)級別認證應符合以下原則:
l潔凈級別的認證包括“靜態(tài)”和“動態(tài)”兩個標準。
l認證前預測試工作一般包括:空氣流量或流速測試、空氣壓力測試、圍護結構泄露測試、過濾器泄露測試。
l采樣點數(shù)目為該潔凈區(qū)或潔凈室的面積的平方根(四舍五入為整數(shù))。
l各個采樣點的采樣量按照:每個采樣點zui小采樣量=20/Cn·m×100(其中Cn·m為相關等級規(guī)定的zui大被考慮之等級限值)。除此之外還應滿足每個采樣點zui小采樣量為2L,采樣時間zui少為1min。
l當該區(qū)域只要求一個采樣點時,則該點zui少進行3次采樣。
l為確認A級潔凈區(qū)的級別,每個采樣點得采樣量不得少于1m3。
l在確認級別時,應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器,避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中,應當采用等動力學的取樣頭。
l動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行,證明達到動態(tài)的潔凈度級別,但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“zui差狀況”下進行動態(tài)測試。
三、潔凈級別的監(jiān)測
潔凈級別的監(jiān)測是為了持續(xù)證明該潔凈級別的房間或區(qū)域沒有從正常的狀態(tài)偏離。潔凈區(qū)級別監(jiān)測應符合以下原則:
l監(jiān)測布點應根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結果及風險評估,確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。
l日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。
lA級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量,應能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時,由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴,允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標準的情況。
l在B級潔凈區(qū)可采用與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)。可根據(jù)B級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)的影響程度,調(diào)整采樣頻率和采樣量。
l在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū),連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0μm的懸浮粒子時,應當進行調(diào)查。
l生產(chǎn)操作全部結束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15~20分鐘(指導值)自凈后,潔凈區(qū)的懸浮粒子應當達到表中的“靜態(tài)”標準。
l應當按照質量風險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)(必要時)進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質確定,但自凈時間應當達到規(guī)定要求。
l應當根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數(shù),這些參數(shù)不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。
l懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。
l選擇潔凈區(qū)零衛(wèi)生死角易清潔嵌入式攝像頭對潔凈區(qū)實現(xiàn)遠程非現(xiàn)場監(jiān)管的管理模式成為必然選擇。
四、微生物的動態(tài)監(jiān)測
應當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測,評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法)等。動態(tài)取樣應當避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監(jiān)測的結果。
潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準
潔凈區(qū)
級別 | 浮游菌
cfu/m3 | 沉降菌(φ90mm)cfu/4h | 表面微生物 | |
接觸(φ55)
cfu/碟 | 5指手套
cfu/手套 | |||
A級 | <1 | <1 | <1 | <1 |
B級 | 10 | 5 | 5 | 5 |
C級 | 100 | 50 | 25 | - |
D級 | 200 | 100 | 50 | - |
l表中各數(shù)值均為平均值。
l單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時,同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測
并累積計數(shù)。
l連續(xù)監(jiān)測的浮游菌采樣點應靠近關鍵點或風險較大的地方(在1英尺之內(nèi)),但不能直接在關鍵點上方。
l對表面和操作人員的監(jiān)測,應當在關鍵操作完成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外,可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。
五小結
l潔凈級別的認證與監(jiān)測的標準不同,采樣點不同、采樣量也不同。
l監(jiān)測點基于風險評估結果選點
l關鍵區(qū)域進行連續(xù)監(jiān)測(A/B級區(qū))
l支持區(qū)域進行常規(guī)監(jiān)測(C/D級區(qū))
l微生物和懸浮顆粒都要求動態(tài)監(jiān)測
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